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免疫吸附疗法治疗重症肌无力的研究进展

By:rker

摘要:重症肌无力是累及神经肌肉接头处突触后膜烟碱型乙酰胆碱受体,通过乙酰胆碱受体抗体介导的细胞免疫,从而能够依赖性地补体参与到自身免疫性疾病的治疗过程中,当前很多的药物已经被广泛地应用于治疗重症肌无力疾病的治疗过程中,免疫抑制药物和静脉内大剂量注射药物都是重症肌无力的主要治疗方法,当然在重症肌无力的治疗过程中,理想的治疗必须是是利用抗原的特异性,能够诱导产生抗体并且达到清除抗体的治疗方法,随着这几年对重症肌无力疾病的治疗研究发现,乙酰胆碱能够对治疗重症肌无力疾病起到关键性的作用,并且能够有效地清除血液中的致病抗体,从而达到净化血液,并且有效治疗的效果,通过免疫吸附疗法的介入,能够加强对重症肌无力疾病的治疗。

关键词:免疫吸附疗法;重症肌无力;研究进展

       近几年来免疫吸附疗法逐渐被人们加以认识和重视,在治疗重症肌无力疾病的过程中,能够通过对重症肌无力发病机制的研究深入,从而使得人们能够认识到重症肌无力疾病治疗过程中,乙酰胆碱所发挥的重要作用。通过从根本上实现将患者血液中的病原抗体进行清除,从而达到净化血液的效果[1],并且对于促进我国重症肌无力疾病的研究方面也发挥着重要作用。

1.免疫吸附法治疗重症肌无力的机制

       超过80%的重症肌无力患者,在患者的血清检测过程中会发现烟碱型乙酰胆碱受体抗体检测呈现阳性反应,主要包括IGG1亚型[2]和极少量的IGG3等其他类型的亚型结构,通常血清抗体水平和疾病的严重程度都比较一致,免疫吸附方法在治疗过程中,就是通过利用对烟碱型乙酰胆碱受体抗体的特殊亲和力配体[3],从而使得吸附药物能够制备吸附柱,使得抗体和配体之间形成较好的连接关系,具有较强的亲和力,在血清中其他蛋白质和配体之间的亲和力能够明显地降低,并且能够实现选择性地清除烟碱型乙酰胆碱受体抗体[4]

2.吸附药物及吸附柱的吸附治疗原理分析

       对于不同种类的药物,将其选择作为相应的配体时,需要对其药物特性进行详细地分析和探讨,将其交联到载体吸附柱上就可以形成各种免疫吸附柱[6],通过利用吸附药物和致病物质之间的多种亲和性结合效果,从而达到有效去除重症肌无力疾病致病因素的效果,在治疗过程中,尤其需要特别注意吸附原理的不同,必须要将吸附药物分成物理或者是化学吸附药、生物吸附药。

2.1物理或者化学吸附药

物理或者化学吸附药主要是将色氨酸和苯丙氨酸作为基本的配基,主要就是依赖于物理或者化学的亲和力,比如疏水或者是静电结合力[7],从而达到去除疾病病菌的效果,静电结合力等能够吸附烟碱型乙酰胆碱受体抗体,从而能够将引起重症肌无力疾病的病菌实现有效的清除,通常使用的免疫吸附柱主要包括色氨酸聚乙烯乙醇树脂凝胶柱[9],色氨酸树脂凝胶柱等,通过这些免疫吸附柱的利用,能够实现和致病因素或者是致病物质之间的紧密结合,从而形成比较稳定的结构,达到有效治疗的目的。

2.2生物吸附药

       这类吸附药物主要是以蛋白A、烟碱型乙酰胆碱受体等合成的多肽为主要的吸附药物进行治疗[10],将这些多肽类药物作为基础配基,利用受体和抗体之间的特异性结合,从而达到较强的生物亲和力,能够吸附乙酰胆碱受体抗体,通常我们使用的生物吸附药物有蛋白A-琼脂糖凝胶柱、羊多克隆抗体-纤维素球吸附柱[12]

       Staphylococcus protein A [5]能够利用自身具备的特异性和免疫球蛋白IGG1IGA[8]等利用共价结合于琼脂糖凝胶柱上,能够明显地降低受体抗体的滴度,从而达到有效改善肌无力症状的效果。在临床治疗过程中,生物吸附药物在治疗过程中,可以降低治疗后颤抖症状等不良反应的发生,使得不良反应的发生率明显降低,减少不良症状的出现,提高疾病的治疗效果。Single fiber electromyography show that after treatment can significantly reduce the shaking symptoms[11].不过在吸附疗法治疗过程中,由于这些吸附治疗方法都比较特殊,具有很强的非特异性,使得在清除乙酰胆碱受体抗体的同时,也将部分正常的血浆中有效成分也进行了清除,那么对于正常的有益的血浆药物清除以后,就必须要特异性地结合乙酰胆碱受体抗体进行治疗,这种特异性的免疫吸附柱是由乙酰胆碱受体单位相关的合成肽制备而成的[15]。在这种生物吸附药物进行治疗过程中,Acetylcholine receptor antibody[13]能够起到较好的受体抗体解除作用,其中配备的基础配基中含有Acetylcholine receptor antibody的配体结合位点[14]

       在应用特异性较高的免疫吸附柱进行免疫吸附治疗重症肌无力患者的治疗过程中,该吸附柱的免疫吸附能力比较低[16],那么采用自然Acetylcholine receptor recombinant fragments immunosorbent drug curative [17]effect optimal. But because the body is not able to obtain more acetylcholine receptors, so in the biological immune[18] adsorption in clinical drug treatment can choose by similarity structure in the process of restructuring the acetylcholine receptor, so as to achieve the effect of the treatment[20].

       Panagiotis Zis a nd Stavros Dimopoulos[21]等在利用真核生物酵母中产生的Acetylcholine receptor亚单位N末端的细胞外区域,此重组片段中包含了大量抗体的免疫源区,将其固定在制备药物上以后就可以形成免疫吸附柱,在治疗50例患者以后,就可以达到30%以上的清除率,从而Acetylcholine receptor antibody能够达到较高的清除水平,在一次治疗研究过程中,其中20例患者中有10例患者达到了大约70%-75%的清除率,剩下的10例患者中5例患者达到了大约75%-80%的清除率,5例患者达到了大约65%-75%的清除率,除此之外,患者的临床症状也得到了相应的改善[19]

       理想的免疫吸附药物必须要要具备特异性吸附的Acetylcholine receptor antibody,在治疗Myasthenia gravis疾病过程中,对于患者血液中的其他蛋白质没有较强的吸附作用,但是很难获得比较足量的单纯人Acetylcholine receptor,而且细菌在表达Acetylcholine receptor antibody重组过程中对于Myasthenia gravis[22]疾病的治疗结果并不理想。因此临床中需要针对不同的Acetylcholine receptor个体,进一步根据其致病原因及其致病菌的不同,生产出一种能够有效地吸附所有Nicotinic acetylcholine receptors  ntibody[23]的多肽柱。Based on simulation of acetylcholine receptor immune source sex part or system is matched by a synthetic peptide as a specific peptide column[24].

       进一步的研究方向就是针对Acetylcholine receptor的多个肌无力源区中选择一个抗原区域,利用合成多肽的抗原结构药物治疗方法,从而将其多肽类药物作为吸附药物,和自身的抗体相结合,这样就可以利用抗原和抗体之间的特异性的结合,从而达到特异性清除重症肌无力疾病病菌的治疗效果。乙酰胆碱受体的分子结构,尤其是亚单位的肌无力区域中存在的a67-a76等序列位,在这些位置中,抗体和配体之间能够形成共同作用,从而加速Acetylcholine receptor的降解作用,使得突触后膜能够被破坏。通过合成多肽类吸附药物能够开展有效地免疫吸附治疗,从而达到阻止Acetylcholine receptorAcetylcholine之间的结合,在上述Acetylcholine receptor抗原结构的基础治疗之上,通过设计一种吸附药物将其作为针对性特异性致病抗原,从而实现良好的血液灌流,选择地清除重症肌无力患者中血液中含有的乙酰胆碱受体抗体,达到免疫治疗的最佳效果。

3.血浆灌流免疫吸附治疗的疗效分析探讨

       血浆分离免疫吸附治疗最早是在1989年开始的,通过利用琼脂糖联合蛋白A、聚乙烯醇等吸附药物,从而达到治疗重症肌无力患者的效果,这种治疗方法结束后,我们可以特异性地发现吸附患者的血浆中含有致病抗体,随后,日本和加拿大的牙就中,将两种吸附药物用于临床中并且取得了较好的疗效,以色氨酸为配基的吸附药物,以及利用色氨酸和乙酰胆碱受体抗体的疏水作用,从而进一步达到有效治疗的效果。在治疗过程中,通过一次治疗后,就可以将患者血浆中所含有的Acetylcholine receptor antibodyLevels fell by 60%[25],并且能够对伴有胸腺增生的重症肌无力患者也达到大约60%的清除率,通过这种吸附方法治疗后,患者达到了较好的治疗效果。之后继续治疗,5次灌流作为一个疗程,每次使用Each use of acetylcholine receptor antibody drops fell by about 75.32%, 50.44%, 43.17%, 36.21% and 35.11%.

4.讨论

       免疫吸附疗法在治疗患者1-3次以后,重症肌无力患者的病情就能够得到很大程度上的改善,在临床疗效的评价标准判断过程中,我们主要是利用乙酰胆碱受体抗体的滴度指标、重症患者的临床指标改善情况、肌肉的阻滞情况以及呼吸方面等进行综合判断,通过利用免疫吸附疗法能够达到对重症肌无力患者的有效治疗,同时这种治疗方法也是一种比较有效、安全和费用较低的治疗方法,值得在临床上推广应用。

 

 

 

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